Komplikasi diabetes
mellitus dapat dibagi menjadi dua kategori mayor, yaitu:
1.
Komplikasi metabolik
akut, diantaranya ketoasidosis diabetik, hiperglikemi, hiperosmolar, koma
nonketotik, dan hipoglikemi.
2.
Komplikasi vaskular
jangka panjang, meliputi mikroangiopati (retinopati diabetik, nefropati
diabetik, dan neuropati diabetik) dan makroangiopati (aterosklerosis).
Penyebab kematian dan
kesakitan utama pada pasien DM adalah Penyakit Jantung Koroner yang
bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ
vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis pada pasien DM bersifat
multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan, seperti
hiperglikemia, hiperlipidemia, hiperinsulinemia, stres oksidatif, penuaan dini,
proses koagulasi dan fibrinolisis.
Pada pasien DM resiko
payah jantung kongestif meningkat 4-8 kali dan tidak hanya disebabkan oleh
penyakit jantung iskemik. Dapat terjadi perubahan berupa fibrosis intersisial,
pembentukan kolagen, dan hipertrofi sel jantung. Pada tingkat seluler terjadi
gangguan pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur dari troponin T
dan peningkatan aktivitas piruvat kinase. Perubahan ini akan menyebabkan
gangguan kontraksi dan relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga
dapat menigkatkan koardiomiopai restriktif.
PATOFISIOLOGI
Makroangiopati
diabetik mempunyai gambaran histopatologis berupa aterosklerosis. Gabungan dari
gangguan biokimia yang disebabkan oleh insufisiensi insulin dapat menyebabkan
jenis penyakit vaskular ini. Gangguan-gangguan ini berupa:
1. penimbunan
sorbitol dalam intima vaskuler.
2. hiperlipoproteinemia.
3. kelainan
pembekuan darah.
Pada akhirnya,
makroangiopati ini akan mengakibatkan penyumbatan vaskuler. Jika mngenai
arteri-arteri perifer, maka dapat mengakibatkan insufisiensi vaskuler perifer
yang disertai klaudikasio intermiten dan gangren pada ekstrimitas, serta
insufisiensi serebral dan stroke. Jika yang terkena adalah arteri koronaria dan
aorta, maka dapat mengakibatkan angina dan infark miokardium.
Dasar terjadinya
peningkatan resiko penyakit jantung koroner pada pasien DM belum diketahui
secara jelas. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa:
1. Angka
kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada pasien DM dibanding non DM.
2. Pasien
DM mempunyai resiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis
dan peningkatan respon inflamasi.
3. Pada
pasien DM terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruhi integritas dinding
pembuluh darah.
Aterosklerosis pada
pasien DM mulai terjadi sebelum timbul onset klinis DM. Studi epidemiologi
menunjukkan peningkatan resiko payah jantung pada pasien DM, disebabkan karena
kontrol glukosa darah yang buruk dalam waktu yang lama. Berbagai faktor
memperberat resiko terjadinya payah jantung dan stroke pada pasien DM,
diantaranya hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemia, hiperamilinemia,
dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi serta hiperhomosisteinemia.
Semua faktor resiko
tersebut bisa terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala,
dikenal dengan istilah sindrom resistensi insulin atau sindrom
metabolik.
Lesi aterosklerosis
pada pasien DM dapat terjadi akibat:
Hiperglikemia
Hiperglikemia kronik
menyebabkan disfungsi endotel melalui:
· Hiperglikemia
kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul sepertii
DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sistem antigenik dari protein dan DNA.
Hal ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskular akibat gangguan
keseimbangan Nitrat Oksida (NO) dan prostaglandin.
· Hiperglikemia
meningkatkan aktivasi PCK intraselular, sehingga akan menyebabkan gangguan
NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.
· Overekspresi growh
factors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh
darah, sehingga terjadi neovaskularisasi.
· Hiperglikemia
akan meningkatkan sintesis diacylglycerol (DAG) melalui jalur glikolitik.
Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. DAG dan PKC berperan
dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.
· Sel
endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Hiperglikemi dapat
meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan
oksidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized
LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam lemak
bebas dari keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan
protein.
· Hiperglikemi
akan disertai tendensi protrombotik dan agregasi platelet. Hal ini berhubungan
denga bebrapa ffaktor, yaitu penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas
fibrinolitik akibat peningkatan kadar PAI-1. pada pasien DM tipe 2 terjadi
peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh pembentukan advanced
glycosylation end products (AGEs)n dan penurunan sintesa heparan
sulfat.
· Aktivasi
koagulasi berulang dapat menyebabkan stimulasi yang berlebihan dari sel
endotel, sehingga akan terjadi disfungsi endotel.
Resistensi insulin dan
Hiperinsulinemia
Peneliti menyatakan
bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara
fisiologik dalam proses terjadinya komplikasi vaskular pada pasien DM.
Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total
protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol(DAG). Insulin tidak hanya
memiliki efek vasodilatasi akut, melainkan juga memodulasi tonus pembuluh
darah. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AT-1 dan mengaktifkan Renin
Angiotensin Aldosterone System (RAAS) yang menyebabkan terjadinya stres
oksidatif. Dalam pulau Langerhans pankreas.
Hiperamilinemi
Amilin atau Islet
Amyloid Polypeptide (IAPP) disintesis dan disekresi oleh sel beta pankreas
bersama dengan insulin. Hiperinsulinemia akan disertai hiperamilinemi.
Peningkatan stres oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP di
dalam sel beta pankreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi enzim
Super Oxide Dismutase (SOD) yang menyertai pembentukan IAPP dan penurunan massa
sel beta. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu
mediator terjadinya resistensi insulin. Amylin biding site dalam
korteks ginjal dapat mengaktivasi RAAS sehingga renin dan aldosteron meningkat.
Partikel amiloid dapat bersifat sitotoksik, sehingga dapat menyebabkan
apoptosis dengan merusak sel beta pankreas.
Inflamasi
Pertanda inflamasi
yang ditemukanpada lesi aterosklerosis antara lain sitokin dan growth
factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cells.Sitokin
akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factors (PAF),
merangsang lipolisis, ekspresi molekul adhesi dan upregulasi sintesis serta
ekspresi aktivitas prokoagulan dalam sel endotel.
Trombosis/Fibrinolisis
DM akan disertai
keadaan protrombotik, yaitu perubahan-perubahan proses trobosis dan
fibrinolisis. Hal ini disebabkan oleh adanya resistensi insulin. Peningkatan
fibrinogen serta aktivitas faktor VII dan PAI-I dalam plasma maupun plak
aterosklerotik san menyebabkan penurunan urokinase dan menyebabkan agregasi
platelet. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari
plak yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag akan memicu
terjadinya ruptur plak yang menyebabkan terjadinya sindrom koroner akut.
Dislipidemia
Dapat menimbulkan
stres oksidatif, terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang
disebut lipid triad, meliputi:
- Peningkatan kadar VLDL atau trigliserida
- Penurunan kadar kolesterol HDL
- Terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat
aterogenik
Hal tersebut akan
mengurangi cadangan antioksidan alamiah. Modified lipoprotein akan
mengalami retensi di dalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis.
Hipertensi
Adanya hipertensi akan
memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan resiko PJK. Hipertensi disertai
dengan peningkatan stress oksidatif dan aktivitas spesies oksigen radikal, yang
selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan pembuluh darah akibat aktivasi Ang
II dan penurunan aktivitas enzim SOD. Glukotoksisitas akan menyebabkan
peningkatan aktivitas RAAS sehingga meningkatkan resiko hipertensi.
Hiperhomosisteinemia